Первые лекарственные препараты, получившие применение в качестве специфических средств для лечения депрессий, появились в конце 50-х годов нашего столетия.
В 1957 г. при изучении некоторых производных гадразида изоникотиновой кислоты в качестве противотуберкулезных средств было обращено внимание на их эйфоризирующее действие. 2-Изопропил-1- изоникотиноилгидразин вызывал у больных эйфорию и общее возбуждение. Изучение этого препарата в психиатрической клинике показало, что он эффективен при лечении больных с депрессивными состояниями. Исходя из элементов химической структуры (изопропил... никотиноилгидразид), он получил название "Ипрониазид". Этот препарат стал родоначальником новой группы психотропных средств - антидепрессантов.
Тогда же антидепрессивная активность была обнаружена у гидрохлорида М-(3-диметиламино-пропил)-иминодибензила, получившего название "Имипрамин".
Изучение механизма действия ипрониазида покат зало, что он обладает характерной способностью ингибировать моноаминоксидазу (МАО) - фермент, вызывающий окислительное дезаминирование и инактивацию моноаминов, в том числе норадреналина, дофамина, серотонина, т. е. основных нейромедиаторов, способствующих передаче нервного возбуждения в ЦНС. При депрессивных состояниях наблюдается изменение активности норадренергаческой и серотони-нергической синаптической передачи, поэтому вызываемое ипрониазидом торможение инактивации и накопление в мозге этих нейромедиаторов стали рассматривать как ведущий компонент в механизме их антидепрессивного эффекта.
Ипрониазид и синтезированные в дальнейшем аналогичные ему препараты составили группу антидепрессантов - ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО).
Имипрамин отличается по механизму действия от ипрониазида. Он не является ингибитором МАО, но тоже влияет на процессы синаптической передачи в мозге. Объясняется это тем, что имипрамин блокирует "обратный Захват" нейромедиаторных моноаминов пресинаптическими нервными окончаниями, в результате чего происходят их накопление в синаптической щели и активация синаптической передачи.
По химической структуре имипрамин является трициклическим соединением (см. формулу), в связи с чем этот антидепрессант и синтезированные в дальнейшем близкие ему препараты получили название трициклических антидепрессмтов.
Длительное время антидепрессайты - ингибиторы МАО и трициклические антидепрессанты были двумя основными "типичными" группами антидепрессантов. Несмотря на разный механизм действия, их антидепрессивная эффективность рассматривалась как результат сходного, а именно активирующего, влияния на синаптическую передачу. Первоначально считали, что главным в механизме антидепрессивного действия является активация норадренергаческой передачи. Со временем большую роль в механизме действия антидепрессантов стали придавать их влиянию на центральные серотонинергические процессы, а именно их способности тормозить обратный нейрональный захват этого нейромедиатора.
Вслед за "типичными" антидепрессантами (ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами - блокаторами обратного захвата моноаминов) начали появляться другие антидепрессайты, отличающиеся от "типичных" по химической структуре, и также по особенностям механизма действия.
Таким образом, в настоящее время существуют антидепрессанты разных групп.
В изучении механизма действия антидепрессантов - ингибиторов МАО важную роль сыграло установление неоднородности моноаминоксидаз. Оказалось, что существуют два типа этого фермента - МАО типа А и типа Б, различающиеся по субстратам, подвергающимся их действию. МАО типа А обусловливает в основном дезаминирование норадреналина, адреналина, дофамина, серотонина, тирамина, а МАО типа Б - дезаминирование фенилэтиламина и некоторых других аминов. Ингибиторы МАО могут оказывать либо "смешанное" влияние, воздействуя на оба типа фермента, либо избирательно влиять на один тип фермента. Выделяют ингибирование конкурентное и неконкурентное, обратимое и необратимое. Может наблюдаться субстратная специфичность: преимущественное влияние на дезаминирование разных моноаминов. Все это может существенно сказываться на фармакологических и лечебных свойствах разных ингибиторов МАО.
Ипрониазид и его ближайшие аналоги (изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и другие препараты первого поколения) оказались эффективными антидепрессантами, но в связи с неизбирательностью и необратимостью действия при их применении наблюдались нежелательные побочные эффекты. Невозможным оказалось их использование одновременно с рядом других лекарственных средств (вследствие нарушения их метаболизма).
Препараты этой группы полностью разрушают МАО, и для ресинтеза фермента требуется не менее 2 нед.
Одним из серьезных побочных явлений при использовании этих препаратов является так называемый "сырный" (вернее, тираминовый) синдром. Он выражается в развитии гипертензивных кризов и других осложнений при одновременном применении ипрониазида и его аналогов с пищевыми продуктами, содержащими тирамин или его предшественник тирозин (сыры, копчености и др.), а также с лекарствами тираминоподобной структуры. Основной причиной этих осложнений является ингибирование ферментативного расщепления тирамина, обладающего прессорной активностью. Эти осложнения и общая высокая токсичность (повреждающее влияние на печень и другие органы) привели к тому, что почти все ингибиторы МАО первого поколения были исключены из номенклатуры лекарственных средств. Ограниченное применение имеет в России лишь виаламид.
Со временем выяснилось, что существуют средства, оказывающие избирательное ингибирующее действие на МАО типа А или типа Б. Так, избирательным ингибитором МАО типа А является хлоргилин, относящийся к группе пропаргилами-нов, а избирательным ингибитором МАО типа Б - селегалин l-депренил).
Хлоргилин практического применения не получил, а селегилин используется в качестве средства для лечения паркинсонизма.
Крупным достижением последнего времени является создание нового поколения антидепрессантов - ингибиторов МАО, оказывающих избирательное и обратимое действие на активность МАО Первый представитель этой группы отечественный антидепрессант пирааидол нашел широкое применение в медицинской практике. Препараты этой группы отличаются высокой эффективностью, большим спектром действия и хорошей переносимостью. Получены некоторые другие антидепрессанты - ингибиторы МАО обратимого действия (тетривдол, инказан, бефол, моклобемид и др.).
Трициклические антидепрессанты, как правило, ингибируют одновременно обратный нейрональный захват разных иейромедиаторных аминов (норадреналина, дофамина, серотонина). Вместе с тем имеются антидепрессанты, довольно избирательно ингибирующие захват разных моноаминов.
В последнее время стали, в частности, придавать большое значение антидепрессантам, ингиби-рующим преимущественно обратный захват серотонина. К новым антидепрессантам, оказывающим такое действие, относятся флуоксетин, сертралин, флувоксамин и др. Существенную роль ингибирование захвата серотонина играет в механизме действия тразодона.
Относительно избирательное влияние на обратный захват норадреналина оказывает капротилин.
Существуют в настоящее время некоторые так называемые "атипичные" антидепрессанты, отличающиеся от "типичных" как по структуре, так и по механизму действия. Получены антидепрессанты трициклического строения ("атипичные"), не оказывающие тормозящего влияния на нейрональ-аый захват нейромедиаторов (иприндол и др.). Имеются препараты четырехциклической структуры, у которых не обнаружено выраженного влияния на захват нейромедиаторов, так же как на активность МАО (миансерии и др.). Получены также антидепрессанты бициклического строения и другой химической структуры.
Общее свойство всех антидепрессантов - их тимолептическое действие, т. е. положительное влияние на аффективную сферу больного, сопровождающееся улучшением настроения и общего психического состояния. Разные антидепрессанты различаются, однако, по сумме фармакологических свойств. Так, у имипрамина, дезипрамина, инказана и некоторых других антидепрессантов тимолептическое действие сочетается со стимулирующим эффектом, а у амитриптилина, азафена, фторацизина, кломипрамина, тримипрамина, доксепина и некоторых других выражен седативный компонент. У мапротилина антидепрессивное действие сочетается с анксиолитическим и седативным эффектами. Ингибиторы МАО (ниаламид, бефол) оказывают стимулирующее действие. Пиразидол влияет не только на симптомы депрессии, но и оказывает ноогропное действие (см. Ноотропные препараты), улучшает "когнитивные" ("познавательные") функции ЦНС.
При выборе средства для фармакотерапии депрессий надо учитывать фармакологические и токсикологические особенности того или иного препарата, симптоматологическую структуру заболевания и уровень тяжести депрессивного состояния.
Антидепрессанты нашли применение не только в психиатрической практике. Они используются для лечения ряда нейровегетативных и соматических заболеваний, которые иногда можно рассматривать как проявление "маскированных" депрессий. Имеются данные об эффективности антидепрессантов у больных, страдающих дискинезиями органов брюшной полости, ИБС, при хронических болевых синдромах и др.
При выборе антидепрессанта следует учитывать его переносимость. Некоторые трициклические антидепрессанты (имизин, амитриптилин) в больших дозах и при длительном применении могут оказывать кардиотоксическое действие. Их надо с осторожностью назначать больным с заболеваниями сердца. Ряд трициклических антидепрессантов (амитриптилин, фторапизин, имипрамин и др.) обладает выраженной холинолитической активностью, что затрудняет их применение у больных с гипертрофией предстательной железы, атонией кишечника и мочевого пузыря, глаукомой, сердечнососудистыми заболеваниями.
(Более подробно сведения о возможных побочных явлениях приведены при описании отдельных препаратов).
Терапевтический эффект антидепрессантов, как при пероральном, так и при парентеральном применении развивается постепенно и проявляется обычно через 5-10 и более дней после начала применения. Полагают, что замедленное действие объясняется тем, что развитие антидепрессивного эффекта связано не только с накоплением нейромедиагоров в области нервных окончаний, но также с постепенно наступающими под их влиянием адаптационными изменениями в кругообороте нейромедиагоров и в чувствительности к ним рецепторов мозга. Следует, однако, отметить, что леченный эффект проявляется, в различное время при использовании разных антидепрессантов. Так, начало действия некоторых новых препаратов (например, тетриндола) иногда проявляется уже через 2-3 дня после начала лечения.
Существуют разные классификации антидепрессантов. С учетом современных знаний об антиде-прессантах уместной представляется следующая их классификация:
I. Антидепрессанты-ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО):
а) ингибиторы МАО необратимого действия;
б) обратимые ингибиторы МАО.
II. Антидепрессанты-ингибиторы нейронального захвата:
а) неизбирательные ингибиторы нейронального захвата;
б) избирательные ингибиторы нейронального захвата.
III. Антидепрессанты разных групп.